Avancées de la recherche
Nouvelles du congrès de l'ARVO 2007
Le congrès de l'ARVO (l'Association Américaine de Recherche en Vision et en Ophtalmologie) s'est tenu à Fort Lauderdale en Floride, cette année du 6 au 10 mai 2007, sous le chaud soleil de la Floride, enfin revenu cette année. Le nombre des communications (6044) est en légère augmentation par rapport à celui de l'an passé (5920).
Nouvelles données en génétique:
Amaurose congénitale de Leber (ACL) Syndrome de Bardet Biedl
Rétinites pigmentaires (RP) Syndrome de Usher Choroïdérémie
Rétinoschisis lié à l'X Albinisme Dystrophie des cônes
Diverses autres maladies congénitales
Avancées dans le domaine du traitement:
Maladie de Stargardt Autres essais de thérapie génique Greffes cellulaires
Essais de neuroprotecteurs Rétine artificielle
Nouvelles données en génétique
Amaurose congénitale de Leber (ACL)
L’an passé, un 9ème gène d’ACL avait été découvert, à partir de la souris modèle rd3, chez 1 frère et 1 sœur ayant une forme d’ACL de type rétinite pigmentaire très précoce. Depuis, ce travail a été publié. La fréquence de ce gène dans l’ACL et dans les rétinites pigmentaires reste pour l’instant indéterminée. La fonction de la protéine codée par ce gène est encore inconnue, mais sa localisation dans le noyau cellulaire laisse penser qu’elle pourrait jouer un rôle dans la régulation de l’expression d’autres gènes.
Cette année, un 10ème gène, localisé sur le locus chromosomique LCA5, vient d’être découvert (abs # 2332) par l’équipe de Shomi Bhattacharya à Londres à partir de familles québécoises suivies par le Dr Robert Koenekoop à Montréal. Ce nouveau gène code une protéine qui a été dénommée Leberciline parce qu’elle est localisée à la base des cils connecteurs des photorécepteurs, se situant ainsi au même endroit que RPGRIP1 et CEP290 dont les mutations sont aussi responsables d’ACL. Cette nouvelle protéine contient 4 domaines d’interaction protéique (coiled-coil). La prévalence du gène de la Leberciline dans l’ACL serait de 2 %, donc faible.
En parallèle, la recherche de mutations dans CEP290, le gène majeur de l’ACL muté dans 20 % des patients (une mutation récurrente de ce gène étant présente chez 15 % des patients), se poursuit (abs # 2331). Par ailleurs, CEP290 est non seulement responsable d’ACL, mais aussi d’autres maladies puisque des mutations ont été trouvées aussi dans le syndrome de Joubert (12), et dans le syndrome de Senior Loken (1). Ces deux syndromes associent une rétinite pigmentaire à une atrophie du cervelet (Joubert) ou du rein (Senior Loken). Les mutations du syndrome de Joubert sont présentes dans la 2ème moitié du gène. La rétinite pigmentaire dans ces deux syndromes correspond à une forme typique de rétinite pigmentaire à bâtonnets prédominants avec une macula normale et une photophobie assez marquée (abs # 3725). Enfin, il est intéressant de noter que certains patients ayant des mutations dans ce gène ont aussi une baisse de l’odorat.
Syndrome de Bardet Biedl
Le groupe d’Hélène Dollfus à Strasbourg a identifié le 10ème gène du syndrome de Bardet Biedl, BBS10, puis tout récemment le 12ème gène, BBS12 (abs # 6003). Il s’agit, avec BBS6, de gènes codant pour des protéines dites chaperones, qui jouent un rôle important dans la structure et le repliement d’autres protéines du photorécepteur. La découverte de ces gènes, grâce à des techniques de pointe de cartographie génétique, est importante parce qu’il apparaît que 25 % des patients ayant le syndrome de Bardet Biedl ont une mutation dans l’un de ces deux gènes.
Rétinites pigmentaires (RP)
L’identification de gènes dans les RP reste un sujet important puisqu’on estime globalement que 50 à 60 % des patients ayant une forme dominante ou récessive autosomique n’ont pas de mutations dans les gènes connus actuellement. Néanmoins, il est possible que ce pourcentage soit en fait plus élevé parce que les techniques de recherches de mutations ne ciblent pas les grandes délétions. Le groupe de Daiger à Houston (USA) a tenté d’évaluer la prévalence des délétions dans les formes dominantes autosomiques (abs # 2334). Il a été trouvé que 2,5 % de ces formes sont causées par des délétions du gène PRPF31. Les autres gènes classiques des formes dominantes, RHO, RDS, CRX, FSCN2, RP1, ont aussi des délétions mais elles sont rares. Au final, les délétions dans les RP dominantes autosomiques ne semblent pas constituer une cause fréquente de la maladie, d’où la nécessité de poursuivre activement la recherche des autres gènes responsables encore inconnus.
Le groupe de Bart Leroy, de Gant en Belgique (abs # 6001), a confirmé ce qui avait été décrit l’an passé par le groupe de Daniel Schorderet à Sion en Suisse, à savoir l’existence d’une forme de RP dominante autosomique liée au gène NR2E3 (qui était connu jusqu’ici pour donner le syndrome de Goldman Favre ou enhanced S-cone syndrome se transmettant sur le mode récessif autosomique). Trois familles belges ont été identifiées avec la mutation suisse mais avec des haplotypes différents suggérant qu’il s’agit d’un point chaud de mutations. Une 4ème famille atteinte d’une RP de type cone rod dystrophy est porteuse d’une autre mutation. Les mutations responsables de la forme dominante sont présentes dans l’exon 2 qui code un domaine d’interaction de la protéine avec l’ADN (premier doigt de zinc) alors que les mutations responsables du syndrome de Goldman Favre sont ailleurs. La plupart des patients (80 %) a un œdème maculaire, ce qui rappelle ce que l’on observe dans le syndrome de Goldman Favre. La RP est modérée avec des regroupements pigmentaires formant un mélange de mottes et de regroupements pigmentaires typiques en pseudo-ostéoblastes. Un autre gène qui avait été décrit une fois dans une famille de RP récessive autosomique, vient d’être lui aussi associé à une forme dominante avec une atteinte maculaire, mais peu sévère (abs # 3737). Il s’agit de la mutation R373C du gène codant la prominine like 1.
Mentionnons au passage le cas de deux frères qui ont une baisse d’acuité visuelle à 1/10 environ (abs # 4526) et dont la maladie et les symptômes tout à fait évocateurs d’un syndrome de Goldman Favre (pas de réponse à l’ERG flickers 30 Hz ou photopique rouge, mais réponse très augmentée au photopique bleu). Il y a de plus une surdité associée. Néanmoins, aucune mutation n’a été trouvée dans NR2E3 responsable habituellement du syndrome de Goldman Favre. Il s’agit donc peut être d’une forme génétique nouvelle.
Le gène MFRP (qui code une protéine partenaire de C1QTNF5 dont le gène est responsable de la L-ORMD) était connu pour donner des hypermétropies sévères. Il a été maintenant trouvé dans une famille où l’hypermétropie s’associe à une RP et une atteinte maculaire (abs # 1305).
L’étude de la manière dont la RP se manifeste est aussi importante pour faciliter la reconnaissance de la forme génétique et par conséquent pour donner une meilleure information aux patients. Ainsi, des mutations dans le gène CERKL donnent une RP sévère, rencontrée chez les juifs du Yémen (abs # 1656). Les mutations de MERTK donnent des RP sévères de type cone rod dystrophy avec une rétine d’aspect poivre et un petit remaniement maculaire, une diminution de la densité des photorécepteurs fovéolaires et une autofluorescence par points au début (abs # 3207). La RP de forme péricentrale, que l’on rencontre assez fréquemment, semble être liée à la mutation Thr17Met du gène de la rhodopsine (abs # 3690). Enfin, 28 + 5 % des patients RP ont un œdème de la macula. Celui-ci est plus fréquent dans les formes dominantes que les formes liées à l’X (abs # 3723).
Les RP unilatérales sont rares mais posent un problème diagnostique. Heckenlively en Californie, à partir d’un groupe de 3000 patients RP, a relevé 38 cas dont 17 unilatéraux et 21 asymétriques. Les ¾ d’entre eux étaient des femmes. Dans certains cas il existait un traumatisme crânien ou obstétrical (18 %) qui pouvait représenter une cause de la maladie. Par ailleurs, à l’exception d’une femme conductrice de RP liée à l’X, aucun des autres patients n’avait d’antécédents familiaux de RP. Ceci suggère qu’une majorité de ces cas unilatéraux ou asymétriques n’auraient pas d’origine génétique.
Syndrome de Usher
L’élaboration de modèles animaux pour les syndromes de Usher fait l’objet de nombreux travaux, d’autant plus importants que ces modèles sont extrêmement importants pour comprendre les mécanismes de la maladie et pour effectuer des essais de traitement. Ainsi, les souris porteuses d’une mutation dans le gène USH1C (abs # 1341) ont une surdité profonde, mais une atteinte rétinienne très modérée avec une petite diminution de l’ERG et seulement 30 % des bâtonnets en moins à l’âge de 1 an. Cette différence entre la réalité du syndrome de Usher de type 1 chez l’homme qui a une RP avérée menant à une cécité, et les modèles souris qui n’ont pas ou peu d’atteinte de la rétine, s’observe aussi pour les autres gènes du syndrome de Usher de type 1 (Pcdh15, Myo7a). Ceci témoigne sans doute du fait que les gènes du syndrome de Usher de type 1 sont moins critiques pour la rétine chez la souris que chez l’homme, mais le fait que la RP chez la souris soit modérée ou absente constitue une difficulté indéniable dans la mise en place de traitements.
Un groupe de recherches allemand et espagnol a identifié un nouveau gène baptisé USH2D, chez un frère et une sœur atteints du syndrome de Usher de type 2 (abs # 6000). Il s’agit du gène codant la Whirline, protéine homologue de l’Harmonine (USH1C). La Whirline interagit avec la Usherine et VLGR1b, ces dernières étant responsables respectivement des syndromes de Usher de type 2A et 2C. Le gène de la Whirline était déjà connu pour être responsable d’une forme de surdité récessive (DFNB31). Les patients USH2D ont une rétinite pigmentaire tout à fait typique, comme celle rencontrée dans les autres syndromes de Usher, avec des regroupements pigmentaires surtout dans le secteur nasal de la rétine. L’électrorétinogramme est plat. La perte auditive est modérée à moyenne avec 60 dB à 4 kHz. Les mutations donnant le syndrome de Usher se situent dans l’isoforme long de la Whirline, codé par les exons 1 à 6 du gène. Les mutations des exons 7 à 12 ne donneraient qu’une surdité. Il s’agit d’une situation inverse à celle de l’Usherine codée par le gène USH2A où certains patients n’ont qu’une rétinite pigmentaire sans surdité. Ajoutons que là aussi, la souris modèle qui a le gène de la Whirline délété n’a qu’une surdité et pas de RP.
Parallèlement, les groupes de recherche clinique collaborent étroitement avec les généticiens moléculaires pour chercher des invariants cliniques en fonction des gènes considérés qui permettraient, comme pour les RP non syndromiques (voir ci-dessus), de faciliter l’identification des gènes. C’est ainsi que A Webster développe à Londres un groupe d’études sur le syndrome de Usher réunissant 190 familles (abs # 3686). Un sous groupe de 59 individus d’un âge moyen de 38 ans a des mutations dans le gène USH2A. A Montpellier, le groupe d’Anne-Françoise Roux (Service du Pr M Claustres) réalise le diagnostic moléculaire des patients atteints du syndrome de Usher et élabore la première banque de données génétique sur cette maladie. Dans le centre de référence, grâce aux données moléculaires, nous réunissons comme à Londres nos patients et recherchons des invariants. Jusqu’ici, il ne semble se dégager, ni de l’étude de Londres, ni de la nôtre, de caractéristiques particulières aux RP rencontrées dans le syndrome de Usher.
Choroïdérémie
Les yeux d’une femme conductrice examinée à l’âge de 77 ans montraient une dystrophie réticulée périphérique. Plus tard, la patiente s’est plainte d’une cécité nocturne et d’une baisse d’acuité visuelle. Décédée à 91 ans, ses yeux ont été examinés au microscope par le groupe de Weleber à Portland aux USA et ont montré que les opsines des cônes et la rhodopsine étaient localisés dans toutes les membranes des photorécepteurs au lieu de l’être seulement dans les membranes des segments externes des photorécepteurs (abs # 4515). Il y avait aussi des anomalies de la base de l’épithélium pigmentaire de la rétine et de la membrane de Brüch avec de nombreuses petites structures vésiculaires et vacuolaires dans ces régions.
Rétinoschisis lié à l'X
Nous avions mentionné l’an passé que dans cette maladie le rétinoschisis fovéal classique peut être remplacé par des lésions graves de la macula. Cette année, le groupe d’A Webster à Londres montre que le rétinoschisis lié à l’X, dans sa forme débutante, peut ne pas montrer de schisis foveal, mais simplement des petits points blancs plus ou moins autofluorescents (abs # 3685). C’est l’ERG électronégatif adapté à l’obscurité qui conduit alors au diagnostic moléculaire. Il est important de répéter combien cet examen est essentiel pour le diagnostic chez les patients, pour cette maladie mais aussi pour d’autres formes de maladies génétiques de la rétine.
Albinisme
L’albinisme est une maladie reconnue assez facilement en raison de la pigmentation très claire des patients (qui n’est néanmoins pas toujours présente), et dans lequel il y a une absence de formation de la fovéa et de la macula, absence de formation qui serait à l’origine de l’acuité visuelle basse généralement observée chez les patients. Un groupe californien montre, en utilisant les systèmes les plus récents d’analyse de la rétine chez l’homme (optique adaptative, ERG multifocal), que certains sujets albinos n’ayant pas le creux fovéal normal ont néanmoins une bonne acuité visuelle et un ERG normal (abs # 3708). Ils invoquent ainsi une anomalie des circuits entre les photorécepteurs cônes et les cellules bipolaires de la rétine à l’origine de la baisse d’acuité visuelle, plutôt que l’anomalie de formation de la fovéa. Cette hypothèse est intéressante mais devra toutefois être approfondie pour être validée.
Dystrophie des cônes
Dystrophie des cônes avec ERG bâtonnets supernormal
Il s’agit d’une forme très particulière de dystrophie des cônes où l’ERG adapté à l’obscurité donne une réponse supérieure à la normale pour les fortes stimulations lumineuses, et une réponse moins ample que la normale et surtout très retardée pour les faibles stimulations. Les patients ont une baisse d’acuité visuelle et des confusions des couleurs dès la petite enfance avec souvent une difficulté de vision dans la pénombre. Nos laboratoires, de Montpellier (abs # 1658) et de T Dryja à Boston (abs # 1657), ont identifié plusieurs mutations nouvelles dans le gène responsable, KCNV2, qui a été découvert l’an passé par le groupe d’A Webster à Londres. Le groupe de B Lorenz à Regensburg en Allemagne confirme qu’il y a toujours une anomalie de la vision des couleurs dans les tons rouge/vert (abs # 3683). Mais surtout, ce groupe montre que certains patients ont une amplitude de l’ERG qui peut rester dans les valeurs normales pour les fortes stimulations. La maladie est toutefois reconnue chez ces patients parce que le retard important aux faibles niveaux de stimulation reste présent, et constitue donc un critère diagnostique majeur. Il est ainsi possible que la prévalence de ce type de dystrophie des cônes soit sous-évaluée.
Dystrophie des cônes et atteinte neurologique
Une nouvelle souche de souris a été identifiée par le laboratoire Jackson aux USA, nommée cpfl7, qui constitue un modèle de dystrophie des cônes (abs # 1350). Le gène est encore inconnu et est localisé sur le chromosome 19 de la souris. Ce qui est particulièrement intéressant est que cette souris présente une perte des cellules ganglionnaires de la rétine associée, et d’autres troubles neurologiques se traduisant par une démarche sautillante. Il ne semble pas qu’il y ait une pathologie humaine équivalente qui soit actuellement répertoriée.
Diverses autres maladies congénitales
Achromatopsie congénitale
Le groupe de B Wissinger en Allemagne, spécialisé dans la génétique moléculaire des achromatopsies congénitales, vient de montrer que le gène codant la sous unité gamma de la phosphodiestérase des cônes (abs # 4521), PDE6C, est impliqué dans certains cas d’achromatopsie congénitale. Il devient ainsi le 4ème gène connu pour cette maladie.
Cécités nocturnes congénitales
Le groupe de W Berger en Allemagne a quant à lui montré que des mutations d’un gène codant une protéine fixant le calcium (CABP4) donnent une cécité nocturne congénitale stationnaire (héméralopie essentielle) récessive autosomique, avec un ERG électronégatif (abs # 1663).
Nystagmus congénital
Le nystagmus est un mouvement incessant des yeux qui traduit le plus souvent une acuité visuelle basse, soit congénitale, soit survenue au cours d'une maladie oculaire. Il se rencontre ainsi dans plusieurs maladies de la rétine comme l'amaurose congénitale de Leber, l'albinisme, certaines RP. Dans certains cas, il n'y a aucune cause apparente au nystagmus. C'est celui qu'on appelle nystagmus congénital. Sa prévalence est de 1 pour 1000. C'est une maladie génétique avec des familles ayant soit une transmission liée à l’X, locus NYS1 en Xq26-27, soit autosomique, trois loci NYS2, NYS3, NYS4. Le gène du locus NYS1 vient maintenant d’être découvert, il s’agit de FRMD7 (abs # 1323). Ce gène code une protéine exprimée dans la rétine pendant le développement et qui pourrait jouer un rôle dans le rétrocontrôle du positionnement du regard.
Dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)
Des chercheurs américains de Baltimore ont testé l’effet des LDL (low density lipoproteins) oxydés sur de l’épithélium pigmentaire de la rétine, puisque l’altération de ces LDL pourrait être l’un des mécanismes à l’origine de la DMLA (abs # 5637). Ils ont en effet constaté que les LDL oxydés induisent la production de molécules comme le cholestérol, les céramides, et de molécules pro-inflammatoires. Il y a une augmentation importante de l’apoptose (mort cellulaire programmée) des cellules comparée à l’épithélium pigmentaire de la rétine mis en présence de LDL non oxydés.
Le groupe de Bernstein à Salt Lake City a étudié la composition de la lipofuscine dans la rétine de patients ayant ou n’ayant pas une DMLA (abs # 5640). Rappelons que la lipofuscine est un pigment complexe qui s’accumule dans la rétine des personnes âgées, et de manière plus importante chez les patients atteints de DMLA. La rétine périphérique a été utilisée pour cette analyse parce que la rétine maculaire centrale contient 4 fois moins de lipofuscine, probablement grâce à la protection par les pigments caroténoïdes lutéine et zéaxanthine. De manière tout à fait inattendue, il a été trouvé 2 fois moins de A2E et d’isoA2E, les composés principaux de la lipofuscine, chez les patients ayant une DMLA que chez les patients non DMLA. Par contre les patients ayant une DMLA ont 2 autres composés (fluorophores) dont les pics sont observables en spectrométrie de masse, et qui n’existent pas chez les individus n’ayant pas de DMLA. Ces deux fluorophores, dont la nature demeure inconnue pour l’instant, ne seraient pas des rétinoïdes, et n’appartiendraient donc pas à la famille des A2E. Ces résultats sont importants car ils ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension de la DMLA dans laquelle l’accumulation des dérivés de la vitamine A pourraient ne pas jouer un rôle important, contrairement à ce que l’on pensait jusqu’à maintenant.
Avancées dans le domaine du traitement
Maladie de Stargardt
Dans cette maladie, on sait que la lumière a un rôle aggravant, et que par contre le ralentissement du cycle visuel, le métabolisme par lequel le pigment visuel est renouvelé, permet de ralentir l’évolution de la maladie chez la souris modèle, et donc probablement chez les patients. Le 4-MP, médicament utilisé pour lutter contre certaines intoxications et qui est connu pour ralentir le cycle visuel, ne s’est pas montré efficace sur une courte période d’essais chez les patients.
Le groupe de G Travis à Los Angeles a effectué des essais de traitement par vitamine A sur la souris modèle (abs # 5638). Les souris ont reçu dans leur nourriture 120 000 unités de vitamine A par kg de poids pendant 6 mois, soit 5 fois plus que dans une alimentation normale. Au bout de 6 mois, il a été constaté une augmentation de la lipofuscine et de son composé principal, l’A2E. Il y a donc un risque d’aggravation de la maladie si on augmente l’apport de vitamine A à des patients atteints de maladie de Stargardt, ce qui était prévisible.
Des essais de thérapie génique en utilisant un vecteur dérivé des lentivirus exprimant le gène ABCA4 normal chez la souris modèle à 4-5 jours après la naissance d’une part, et chez des babouins d’autre part, ont été effectués (abs # 1679). Comme attendu, ce vecteur infecte surtout l’épithélium pigmentaire de la rétine, et moins les photorécepteurs. Ce point devra être amélioré puisque le gène est exprimé dans les photorécepteurs et doit donc dans l’idéal infecter 100 % des cellules. Le point positif est qu’une diminution de l’accumulation d’A2E a bien été observée chez les souris, montrant ainsi le potentiel de la thérapie génique dans cette maladie.
Autres essais de thérapie génique
Les essais humains de thérapie génique pour l’amaurose congénitale de Leber liée à RPE65 viennent de démarrer à Londres avec 2 patients ayant reçu une injection de vecteur thérapeutique à ce jour. Les résultats n’en seront connus que d’ici un an environ. Des essais démarreront prochainement aux USA, ainsi qu’en France dans 1-2 ans.
Le groupe américain de Hauswirth a montré, sur des souris ayant une achromatopsie congénitale due à une mutation dans le gène codant la sous unité alpha de la transducine des cônes, que l’activité de la rétine (électrorétinogramme) pouvait être restituée par thérapie génique (abs # 4645). Le vecteur utilisé était un AAV5 contenant le gène de sous unité alpha de la transducine des bâtonnets sous le contrôle du promoteur de l’opsine rouge.
Greffes cellulaires
On sait que les cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine sont particulièrement endommagées dans la DMLA. Ainsi l’obtention et la greffe de ces cellules permettrait d’améliorer le sort des patients ayant une DMLA. Le Dr Coffey à Londres, fabrique des supports particuliers pour faciliter la transformation des cellules embryonnaires humaines en cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine (abs # 3220). Si on transfecte ces cellules avec RPE65, l’un des gènes majeurs de l’épithélium pigmentaire de la rétine, on a 7 fois plus d’insertion des cellules dans la couche de l’épithélium pigmentaire de la rétine et on obtient une réponse à l’ERG, ce qui traduit l’efficacité fonctionnelle de l’opération (abs # 3221).
Le groupe de Del Priore à l’université de Columbia de New York travaille aussi sur les cellules souches embryonnaires humaines (abs # 5651). Ces cellules souches ont été cultivées soit sur membrane de Bruch (la membrane sur laquelle repose l’épithélium pigmentaire de la rétine dans l’œil), soit sur des cellules inductrices dites PA6 qui sont connues depuis longtemps pour orienter les cellules indifférenciées à devenir des neurones. Le groupe a montré qu’en effet les cellules cultivées sur membrane de Bruch se différencient en épithélium pigmentaire, montrant par là le rôle primordial des matrices extracellulaires dans la différenciation cellulaire, et que celles cultivées sur PA6 donnent des neurones.
Encore à Londres, le groupe de Robin Ali poursuit son travail important sur les essais de greffes de cellules progénitrices des photorécepteurs dans l’œil chez l’animal (abs # 5080). Rappelons que ce groupe avait montré à la fin de l’année dernière que des cellules rétiniennes de rat nouveau-né (cellules progénitrices) pouvaient être greffées dans la rétine de rats adultes ou de rats ayant une RP et qu’elles devenaient alors des photorécepteurs. Ces cellules greffées étaient capables de produire une réponse électrique enregistrable, montrant ainsi leur potentiel de restauration de l’activité visuelle. Un des problèmes qui se pose est le faible rendement des cellules qui s’implantent correctement dans la rétine. On pense que ceci est du en partie au fait que la membrane limitante externe de la rétine empêche les cellules progénitrices greffées de s’implanter dans la couche des photorécepteurs. Le groupe a donc traité des souris avec de l’acide alpha aminoadipique (dérivé du glutamate) qui permet d’ouvrir la barrière naturelle que constitue la membrane limitante externe. Ce traitement a permis de multiplier par 3 le nombre de cellules progénitrices implantées dans la couche des photorécepteurs.
Enfin, Mme Binder, chirurgien ophtalmologiste en Autriche, poursuit ses essais de greffes de l’épithélium pigmentaire de la rétine chez l’homme (abs # 3222). Elle a comparé 7 patients ayant reçu une suspension d’épithélium pigmentaire de la rétine et 7 patients ayant eu une greffe d’un feuillet d’épithélium pigmentaire rétinien, dans laquelle donc les cellules ne sont pas dissociées entre elles. Les résultats sont pratiquement identiques pour les deux séries de patients avec une amélioration minime (1 à 3 lignes), variable (un tiers à la moitié des patients), mais la greffe de feuillet est plus traumatique que la greffe de cellules dissociées.
Essais de neuroprotecteurs
L’acide docosahexaenoïque (DHA) produit dans l’épithélium pigmentaire de la rétine un neuroprotecteur, la neuroprotectine (NDP1), qui protège contre l’apoptose (mort cellulaire programmée) induite par le stress oxydant, ce dernier étant lié notamment à l’effet de la lumière bleue absorbée à 430 nm par l’A2E, et qui, par oxydation avec l’oxygène, donne des oxirames (Nicolas Bazan). De plus, l’augmentation de NDP1 a un effet anti-angiogénique, c'est-à-dire inhibant la néovascularisation qui a lieu dans certains cas de DMLA.
Le groupe de Campochiaro à Baltimore, poursuit ses essais de traitement à visée anti-oxydante chez des souris modèles de RP. Il semble que les cônes soit plus réactifs à un traitement par les anti-oxydants que les bâtonnets, dans le modèle de la souris rd1. Cette fois-ci, des essais ont été effectués chez la souris rd10, qui, comme la souris rd1, a une mutation dans la sous unité bêta de la phosphodiestérase des bâtonnets, cause classique de RP chez l’homme, mais dont l’évolution de la maladie est beaucoup plus lente que chez la souris rd1 (abs # 3710). Un cocktail d’anti-oxydants associant l’alpha-tocophérol (c'est-à-dire vitamine E) à 200 mg/kg, l’acide ascorbique (c'est-à-dire vitamine C) à 250 mg/kg, le MnTBAP à 10 mg/kg, et l’acide alpha lipoïque à 100 mg/kg, a été injecté par voie intrapéritonéale tous les jours pendant 7 à 17 jours. Un doublement du nombre de cônes sur une période de 20 jours environ a été constaté, indiquant un effet protecteur de ce cocktail.
Certaines RP ou autres maladies génétiques sont liées à des mutations dites « non sens », qui induisent un STOP dans la synthèse de la protéine. L’utilisation d’un antibiotique courant, la gentamycine, permet à la cellule « d’ignorer » le STOP et de continuer la synthèse de la protéine. Ainsi, sur un modèle animal de rat ayant la mutation humaine S334ter de la rhodopsine, l’administration de gentamycine quotidiennement à 12,5 µg/g de poids aux rats permet de ralentir la perte des photorécepteurs. Néanmoins les doses restent élevées pour l’homme.
Rétine artificielle
Les études de rétine artificielles continuent activement. Plusieurs groupes ont de nouveau présenté leurs résultats.
Une société de biotechnologie allemande basée à Bonn, en collaboration avec des cliniciens de Hambourg, teste un système d’implant épirétinien (voir compte rendu de l’ARVO 2003 pour l’explication des implants sous rétiniens et épirétiniens). Il s’agit d’une puce de 49 électrodes agrafée sur la rétine et alimentée par radio fréquence qui a été posée chez 4 patients (abs # 666 et voir http://medgadget.com/archives/2005/06/retinal_implant.html pour plus de précisions). Les travaux portent essentiellement sur des essais de tolérance à 18 mois, qui sont en effet bons. Pour l’instant, la stimulation de l’implant permet de percevoir des points lumineux et de reconnaître des lignes verticales et horizontales.